A Momolotinib egy orális Janus kináz (JAK1\/JAK2) és az Activator Achemicalbook receptor 1. típusú (ACVR1) inhibitor, amelyet a Cytopia Research fedez fel és a GlaxoSmithKline (GSK) fejlesztett ki. Az Egyesült Államok FDA 2023 szeptemberében hagyta jóvá, és az első és egyetlen célzott gyógyszerré vált a vérszegénységben szenvedő myelofibrosis -betegek kezelésére.
A molotinib gátolja a rendellenes jelátvitelt azáltal, hogy versenyképes kötődést köt a JAK1\/JAK2 ATP helyeihez, miközben az ACVR1 -et célozza meg a hepcidin szint szabályozására és a vérszegénység tüneteinek javítására. A klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a Momotinib szignifikánsan csökkenti a transzfúziós függőséget, lehetővé teszi a betegek számára a transzfúziós függetlenség elérését, és jó hosszú távú kezelési toleranciával rendelkezik a krónikus toxicitási felhalmozódás kockázata nélkül. Más JAK -gátlókhoz képest, mint például a luketinib, az egyedi kettős mechanizmus áttör a hagyományos terápiák korlátozásain, amelyek csak enyhítik a splenomegalia vagy a tünetek, innovatív választást biztosítva a vérszegénység által bonyolult myelofibrózisban szenvedő betegek számára, kombinálva a betegség korrekcióját és a vérszegénység javulását.
Molotinib, molekuláris képlet: C23H22N6O2, molekulatömeg: 414,46.
Molotinib CAS: 1056634-68-4
A kémiai név n - (cianometil) -4- (2- ((4- metil -fenil) amino) pirimidin -4- yl) benzamid.
1. út:
1. lépés: A Suzuki csatlakoztatása, amelyet tetratrifenil -foszfin palládium katalizál, 60% -os hozammal
2. lépés: Savas katalizált horkolási reakció, észter bázis hidrolízis, kétlépéses hozam 88%
3. lépés: A karbonsav aminoacetonitril -amidációs reakciója, 88% -os hozam
2. út:
1. lépés: Savas körülmények között az anilin reagál a cianamiddal, hogy guanidin szerkezetet kapjon, 78% -os hozammal
2. lépés: Vigye be a vinyldimetil-amint a karbonil-alfa helyzetbe DMF-DMA segítségével, 82% -os hozammal
3. lépés: A guanidin szerkezetét és a vinhdimetil-amint acetonitrilben melegítjük, hogy pirimidinmagokat képezzenek, majd észter-hidrolízist követnek, amelynek kétlépcsős hozama 78%
4. lépés: Az amidációs reakció utolsó lépése megegyezik az 1. útval, 87% -os hozammal
Referencia:
[1] Burns, CJ; Spencer, A.; Monaghan, KA multiplex myeloma kezelés. WO 2012149602 A1, 2012.
[2] Zhu, C.; Xue, x.; Han, G.; Mao, Y.; Xu, J. A Momelotinib új és gyakorlati szintézise. J. Heterocycl. Chem. 2017, 54, 2902–2905.
